Su padre nunca vio con buenos ojos sus tendencias artísticas. Cuando McCay contaba 19 años de edad, lo apuntó a una escuela de negocios para que aprendiera un trabajo “real”. McCay se reveló y comenzó a frecuentar diferentes puntos de Detroit. Fue allí donde empezó a ganar dinero como artista. Su primer trabajo consistió en realizar retratos de los clientes del Wonderland, un establecimiento en parte circo, en parte vodevil, a 25 centavos cada uno. Su facilidad para la observación y su sorprendente habilidad para dibujar a gran velocidad le convirtieron en una atracción popular.

En 1889 se trasladó a Chicago donde trabajó en una imprenta con Jules Guerin. Dos años después, volvió a mudarse, esta vez a Cincinnati. Allí se casó y tuvo dos hijos. Trabajó pintando señales y haciendo dibujos eventualmente para un periódico local. Fue en este periodo donde desarrolló su habilidad con la pluma. Ya en 1899 comenzó a enviar dibujos a la revista Life.

En 1903, McCay recibió una invitación del New York Herald para que trabajara con ellos. A finales de ese año comenzó en la ciudad de los rascacielos su etapa más prolífica como dibujante. Tras tres intentos fallidos (Mr. Goodenough, Sister's Little Sister's Beau y The Phurious Phinish of Phoolish Philipe Phunny Phrolics) crea Little Sammy Sneeze, que se publicó dominicalmente desde julio de 1904 a diciembre de 1906. A ésta le seguirían Dream of the Rarebit Fiend, The Story of Hungry Henrietta y A Pilgrim's Progress. A través de estas creaciones, McCay aprovechó para profundizar en su creatividad. Sin embargo, la sofisticación de sus dibujos eclipsaba otros aspectos de sus tiras que nunca terminaron de pulirse del todo. Los bocadillos y las letras siempre se adecuaban al dibujo y los textos parecían haberse compuesto rápidamente para llevar la atención únicamente hacia el aspecto visual.

El 15 de octubre de 1905, vio la luz Little Nemo in Slumberland, su obra maestra. Esta nueva creación revolucionó las tiras de cómics, convirtiéndose en un éxito inmediato. Se trataba de una fantasía que semana a semana iba descubriéndonos Slumberland un lugar más mágico que el mundo de Oz de L.F. Baum (1899) y más sorprendente que el país de las maravillas de L. Carroll (1865). En solo cinco años en Nueva York, McCay se había convertido en uno de los artistas más importantes de la ciudad. Su capacidad de comprensión del medio estaba muy por delante de su época.

En julio de 1911, McCay deja el Herald para trabajar en el diario The American de William R. Hearst, conocido sobre todo por la agria versión que de él hizo Orson Welles en su Ciudadano Kane. Nemo fue publicado en este medio bajo el título de In the Land of Wonderful Dreams, ya que el Herald tenía los derechos sobre el nombre de Nemo. Pero poco tiempop después, el 13 de diciembre de 1913, McCay decidió dejar de lado sus tiras y dedicarse a un trabajo editorial “serio”.